碱基修饰：为疫苗开发贡献“加速度” ——解读2023年诺贝尔生理学或医学奖

卡塔琳·考里科（左）和德鲁·韦斯曼（右）因在核苷碱基修饰方面的发现而获得2023年诺贝尔生理学或医学奖。

　　◎本报记者张佳欣

新冠疫情影响了人类近3年，新冠病毒也成了此期间人类健康的最大威胁之一。获得今年诺贝尔生理学或医学奖的突破性发现，从根本上改变了人们对mRNA与免疫系统相互作用的理解，为新冠疫苗的开发贡献了“加速度”。

　　RNA是DNA的化学表亲。细胞将DNA中的遗传指令复制到RNA中，其中，mRNA负责指导细胞内蛋白质的合成。20世纪80年代，人们引入了一种无需细胞培养就能产生mRNA的有效方法，称为体外转录，将mRNA技术用于疫苗和治疗的想法也开始兴起。但体外转录的mRNA不稳定，需要复杂的载体脂质系统来封装。此外，体外产生的mRNA会引起炎症反应。

　　然而，这些障碍并没有阻止匈牙利生物化学家卡塔琳·考里科致力于开发基于mRNA的疗法。

　　上海交通大学医学院松江研究院研究员仇子龙对科技日报记者说：“考里科并非最早研究mRNA疫苗技术的人，但她却是在这条路上坚持迎难而上的人。这一点极大地促进了她的成功。”

　　关键发现：碱基修饰

　　20世纪90年代，考里科在美国宾夕法尼亚大学担任助理教授，与同事德鲁·韦斯曼开始了科研合作，重点研究不同RNA类型如何与免疫系统相互作用。

　　他们发现，mRNA携带的遗传信息不仅仅是A、U、C、G四种碱基，还包括多种多样的化学修饰。哺乳动物细胞RNA中的天然碱基经常被化学修饰，而实验中制造的体外转录mRNA则不然。

　　进一步研究的结果令人震惊：当mRNA中包含碱基修饰时，炎症反应几乎消失了。2005年，他们在《免疫》杂志上发表了这一开创性的成果。在2008年和2010年，考里科和韦斯曼发现，与未修饰的mRNA相比，碱基修饰产生的mRNA的传递显著增加了蛋白质产量。

　　这些重要发现消除了mRNA临床应用道路的关键障碍。

　　随后，人们对mRNA技术的兴趣开始升温。2010年，多家公司开始致力于应用该技术，例如研发针对寨卡病毒和中东呼吸系统综合征冠状病毒的疫苗。在新冠疫情暴发后，两种编码新冠病毒表面蛋白的碱基修饰mRNA疫苗以创纪录的速度被开发出来。

　　该技术背后的重要理念是，只要科学家知道正确的基因指令，就可快速开发出针对几乎任何病毒的疫苗。

　　仇子龙解释说，由于mRNA疫苗的生产不涉及活细胞，是化学反应，所以很容易扩大量产。

　　mRNA疫苗开发的灵活性和速度令人惊叹，也为使用该平台开发针对其他传染病的疫苗铺平了道路。

　　未来应用前景广阔

新冠疫情让mRNA疫苗名声大噪，但其应用不止于此。据英国《自然》网站报道，目前，科学家正在开发针对其他疾病的mRNA疫苗，包括流感、艾滋病毒、疟疾和寨卡病毒等。

　　考里科、韦斯曼和其他研究小组已在尝试将该技术应用于自身免疫性疾病、癌症、食物和环境过敏、细菌性疾病和虫媒疾病。今年7月，韦斯曼等人在《科学》杂志上发表了一篇论文，表明他们可将RNA基因编辑机器直接传递到骨髓干细胞，这可能是治疗镰状细胞性贫血等疾病的关键。

　　仇子龙认为，mRNA疫苗未来在作为针对癌症的治疗性疫苗上潜力最大。但他补充道，mRNA疫苗会带来一些副作用，基于这样的事实，我们还是应当科学理性看待这项技术。

　　“任何一个大规模应用的疫苗都应该经过数年的临床试验来判断可能的风险因素，目前广泛使用的其他传染病疫苗的放行标准都远远比目前的mRNA新冠疫苗要严格许多。虽然这项技术获得了诺贝尔奖，但是在疫苗领域的广泛应用还需要更长时间、更审慎的临床试验观察进行反复的检验。”仇子龙说。